In questi anni giovanili conobbe Felice Peretti, il frate francescano che nel 1585 sarebbe diventato papa Sisto V. L’amicizia con Peretti fu decisiva per la sua vita, Sisto V, appena eletto, lo volle come cameriere segreto e gli affidò la dataria apostolica, un incarico di grande rilievo nella Curia romana. La sua carriera ecclesiastica procedette rapidamente. Nel settembre 1587 fu nominato arcivescovo di Cosenza e, nel dicembre dello stesso anno, creato cardinale con il titolo di San Matteo in Merulana. Nel 1588 Sisto V lo scelse come arciprete della Basilica di San Pietro e prefetto della Fabbrica di San Pietro, ruoli che confermavano la piena fiducia del pontefice.

Pur impegnato a Roma, Pallotta mantenne un forte legame con Caldarola e con le Marche. Tra la fine del Cinquecento e l’inizio del Seicento promosse una vasta opera di rinnovamento urbanistico, ispirata al modello della Roma sistina.

Il 1º ottobre 1595 Caldarola lo nominò ufficialmente “protettore del paese”, riconoscendo l’impatto del suo operato sullo sviluppo del borgo. Morì a Roma il 22 agosto 1620. La sua eredità resta viva nell’assetto urbano rinascimentale di Caldarola e nella memoria di una comunità che ancora ne celebra la visione e il profondo amore per la sua terra.